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在山东省卒中学会质量管理与促进分会成立大会暨烟台市脑血管病质控工作会议?烟台市第八届脑血管病新进展学术研讨会上，医院神经内科的梁辉教授对急性脑梗死时间窗和组织窗管理的最新理念及实践进行了精彩的报告?
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血管再通治疗成为急性缺血性卒中（AIS）最关键的治疗
多项研究及临床实践已证实，静脉溶栓已成为AIS的基本治疗（标准治疗）方法；血管内治疗目前为治疗大血管闭塞性AIS的金标准。
年NINDS研究的提出奠定了静脉溶栓的地位；到年的ECASSIII研究把时间窗扩大到4.5h；到年MRCLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFTPRIME、REVASCAT这5项研究提示血管内治疗比静脉溶栓有更好的效果；年DWAN、DUFFUE3这两项大研究又给我们开拓了很大的空间，通过对组织窗的管理，对卒中患者进行取栓实践，使患者获益更大。
至年关于血管再通治疗的研究取得了较大的进展：
?适宜人群扩大：轻型卒中，ECSS3入选标准的扩大。
?增加血管再通率的药物方面获得较大的进展：包括替奈普酶、替罗非班、阿加曲班、依替巴肽等。
?组织窗的应用：（1）醒后卒中：约1/3的卒中患者为醒后卒中或不确定发病时间，也有其中约1/3有溶栓机会；（2）扩大时间窗的取栓：醒后卒中，清晨发生率较夜间高约50%。
?醒后卒中及发病时间不明的卒中：对于患者时间窗和组织窗的管理，实际上是确定这一部分患者是否仍在时间窗内？是否超过时间窗，仍有溶栓的组织窗？
不同影像学指导下的溶栓研究进展
年Thomalla等首次证实DWI-FLAIR时间变化关系，发现DWI-FLAIR不匹配预测价值，这种不匹配的现象是与时间相关的，在前两个小时DWI显示高信号，FLAIR可能是无改变或者稍高点的信号；但是到了3小时之后，两者都会出现高信号（图1）；然而随着时间的延长，敏感度和特异度会下降。
图1
另一项关于CT灌注成像研究，显示CT灌注成像可采用水定量测定方法，来判断患者梗死是否在超早期。但在临床上并未得到应用。
1.DWI-FLAIR错配指导下的溶栓研究有影响的研究
（1）MRWITNESS研究
MRWITNESS研究是单臂、单中心研究，研究结果显示FLAIR（-）和FLAIR（+）/SIR1.15两组基线数据无显著性差异（除SIR以外），DPFN+ROI筛选的溶栓（早期卒中）患者数量是仅DPFN筛选的2倍，提示对不明发病时间的卒中患者进行DPFN+ROI的MRI筛查方法较单纯DPFN，早期卒中患者数量显著增加。所以，仅用DPFN筛选早期卒中患者进行溶栓治疗的标准过于苛刻，应用DPFN+ROI方法会使更多患者受益。
研究还提示对基于MRI筛选的不明发病时间的卒中患者进行溶栓治疗，有效改善90天临床预后；对基于MRI筛选的不明发病时间的卒中患者进行溶栓治疗，安全性良好。该研究与ECASS3试验相同，确认了4.5小时内tPA溶栓治疗的安全性和有效性。
表1MRWITNESS研究与ECASS3研究颅内出血发生率对比
主要终点：MRWITNESS研究中症状性颅内出血（sICH）的发生率低于ECASS3研究*95%CI的上限；备注-次要终点：MRWITNESS研究症状性颅内水肿发生仅1例
（2）WAKE-UP研究
WAKE-UP研究为一项随机、多中心、对照研究，研究基于MRI影像筛选的发病时间未知的AIS溶栓治疗的有效性和安全性。研究从年9月开始，到年6月提前中止，在8个欧洲国家，61个中心进行最终纳入了例患者，结果显示静脉溶栓取得良好效果，90天mRS0-1溶栓组为53.3%，对照组为41.8%；但风险有所增加，静脉溶栓组90天时的死亡率增加（4.1%vs1.2%，P=0.07），PH-2型发生率显著增加（4.0%vs0.4%，P=0.03）。
这两项研究均提示：
?醒后卒中或发病时间不明确的卒中患者在发现4.5h内使用DWI-FLAIR错配筛选早期卒中患者进行溶栓治疗可以改善90天预后；
?通过MRIDPFN+ROID的方式可以筛选更多的适合溶栓的患者；
?出血转化增多。
2.CT指导下的醒后卒中溶栓研究
年Barreto等在AnnNeurol发表了一项研究，这项研究为多中心、单臂、前瞻性、开放性研究，共纳入18-80岁、NIHSS≤25分的40例患者，研究人员给予患者标准剂量rt-PA0.9mg/kg，醒后3h内给药；主要终点为sICH（ECASSII标准），其它终点为90天mRS、NIHSS评分、无症状性颅内出血。
研究结果显示患者平均年龄为60.8岁，基线NIHSS中位数6.5分，基线ASPECTS评分中位数10分，从最后正常时间到rt-PA用药（10.3±2.6h），醒后rt-PA用药（2.6±0.6h）；无症状性颅内出血15%（6/40），死亡率5%（2/40），良好预后mRS（0-1）为52.6%。本研究初步证实rtPA在此类患者中的有效性、安全性。
AHA/ASA早期卒中治疗指南推荐：
?除了进行临床试验，不建议对醒后卒中或不明发作时间窗的患者使用影像学筛选进行阿替普酶静脉溶栓治疗（Ⅲ：无益，B-NR，同版）
组织窗的指导下的血管再通治疗
1.为什么要研究组织窗？
?时间窗就诊及接受静脉溶栓及取栓治疗的患者太少；
?时间窗内并非所有患者都适合溶栓或取栓，大约20%为无效再通或有害再通；
?对醒后卒中或发病时间不确定患者；
?超过传统时间窗患者。
2.组织窗的病理生理基础——半暗带理论
动脉血管闭塞后，在梗死核心的周围由于血流量降低会存在一个生理功能丧失但组织尚未发生梗死的区域-缺血半暗带；缺血发生后缺血半暗带向梗死核心动态演变（图2）。半暗带存在时间的影响因素见图3。
图2
图3
3.组织窗的评价方法
组织窗的评价内容包括梗死核心和缺血半暗带两项，通常采用多模CT、多模MRI进行影像学检查；其评价标准包括小梗死灶，大的半暗带，好的侧枝循环[核心梗死区70ml（1/3MCA），核心梗死区/缺血区1.8，半暗带区15ml]。也可采用临床和影像学不匹配进行评价。
（1）CT评价方法
?CT平扫
①早期低密度灶可考虑为梗死核心（窗宽35-40u），1/3MCA；
②还可以用ASPCT评分评价，ASPCT评分≥7分，提示梗死灶70ml；ASPCT评分≤3分，提示梗死体积＞ml。
?CTA：mCTA
①用于评价大血管闭塞部位；
②评价侧支循环，无侧支或明显减少MCA50％，对应的ASPECTS评分≤5分。
?CTP：比较准确快捷
①可以通过平均通过时间（MTT）、达峰时间（TTP），Tmax6s预测缺血半暗带；局部脑血流量（CBF），rCBF≤30%预测核心梗死灶；脑血容量（CBV）等进行评价。
（2）多模MRI评估
?MRI：ADC–DWI–Fair：数分钟-数十分钟-数小时；
?MRA：显示血管闭塞部位；
?PWI：四项常数值（DSC）；
?ASL：动脉自旋标记灌注成像。
对于不匹配情况：①DWI-AIR不匹配，提示发病4.5h；②ASL-DWI不匹配，提示半暗带；③PWI（Tma6s）-DWI的不匹配，提示半暗带。
此外还可以使用RAPID软件观察梗死核心和缺血半暗带；CTP或PWI（Tmax6s-rCBF≤30%）确定半暗带。通常入选标准为梗死核心70ml，缺血半暗带与梗死核心的比值1.2（1.8），半暗带10ml（15ml）；结合动脉闭塞：ICA/MCA-M1/MCA-M2闭塞-取栓治疗。
组织窗指导下的取栓研究进展
1.组织窗指导下的6-24h取栓研究——DAWN研究
DAWN研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签的研究，终点使用盲法评估。中期分析时，取栓组较对照组显示出显著优势而提前终止。该研究使用TREVO装置而非Solitaire。
研究结果显示取栓组24h血管再通率显著高于对照组，取栓组90dmRS0-2取栓组49%，对照组13%。取栓治疗使预后良好的比例增加了36%。SICH发生率取栓组6%，对照组3%，没有统计学差异。两组90天的死亡率没有统计学差异。
研究结果提示对于前循环大动脉闭塞，症状重且梗死核心小的患者，急诊取栓治疗使患者90天预后良好的比例从13%提升至49%；且不增加症状性脑出血和死亡率。
2.组织窗指导下的6-16h取栓研究——DEFUSE3研究
DEFUSE3是一项前瞻性、随机、多中心、III期、盲法终点对照试验。研究纳入年龄在18-90岁，NIHSS评分≥6分，卒中前改良Rankin评分（mRS）为0-2分，从卒中发病到腹股沟穿刺时间为6-16小时的患者。患者接受了CT灌注或MR弥散/灌注成像，研究者使用自动化软件（RAPID）来确定是否存在低灌注区和梗死核心不匹配的情况。
研究结果显示，患者3月mRS评分0-2血管内治疗组为45%，对照组为17%；未增加症状性颅内出血和死亡率（血管内治疗组14%，对照组26%）。
DAWN和DEFUSE3这两项研究提示：
?标志着精准取栓或组织学指导下的取栓时代的来临；
?取栓治疗可以突破时间的限制，关键是有没有缺血半暗带；
?提示没静脉溶栓的患者，取栓治疗也可以获得较好的疗效；
?创立了临床与影像学不匹配的筛查模式；
?其他支架取栓装置的良好疗效。
CT+CTA指导下的6-24h取栓研究
年SantosT等在JNeuroInterventSurg发表了一项研究，该研究纳入了经CT平扫及CTA筛选并完成急诊血管内治疗的AIS患者，通过对比“时间窗内”及“时间窗外”两组患者预后，旨在评价该筛选方法对“时间窗外”患者的有效性。
研究共纳入例患者，63例“超时间窗”。所有患者均接受血管内治疗，两组在年龄、性别、危险因素、血糖、ASPECTS评分、侧支循环等方面均基本平衡。研究结果显示，两组再通率及SICH的差异均无统计学意义（89.2%vs95.2%，P=0.）（4.3%vs3.2%，P=1.）；两组24h后NIHSS评分、3个月良好预后（mRS≤2）、死亡率的差异均无统计学意义。
研究启示，通过临床严重程度与核心梗死的不匹配（高NIHSS/高ASPECTS）也可以安全、有效选择取栓病例；通过临床表现（年龄、发病前mRS、NIHSS）结合影像学特征（CT平扫+CTA）筛选超时间窗AIS患者进行血管再通治疗，可获时间窗内患者类似的结局；因此在无法行灌注评估的机构，该方法有效且快速方便。此外，可参考本研究的入选标准进行相应的治疗，即年龄≥18岁，发病前mRS2，NIHSS≥12，ASPECTS≥7，CTA示大血管闭塞。
以上研究探讨的都是24h内的取栓治疗的问题，那么超24h取栓（beyondDAWN）？
超24h取栓（beyondDAWN）研究进展
一项单臂回顾性研究，共纳入3个高级卒中中心、超过24h且符合DAWN标准的21例患者。终点事件与DAWN研究结果比较。
研究结果显示，血管再通率mTICI2b-3、90天mRS0-2、Sich均无差异。该研究提示，DAWN标准超过24h的LVO的AIS患者，取栓似乎有效且可行；但需要进一步研究证实。
AHA/ASA早期卒中救治指南推荐：
?距最后正常时间6-24h的前循环LVO的AIS患者，当符合DAWN和DEFUSE3标准时，推荐进行取栓治疗（Ⅰ，A）
?距最后正常的时间在16-24h的前循环LVO的AIS患者，当符合DAWN的研究标准时，进行机械取栓治疗可能是合理的（Ⅱa，B-R）
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